Literatur Review of Pioglitazone

Ø  Nama Dagang Obat

1. Actos^®

2. Zactos^®

3. Glustin^®

Ø  Indikasi Obat

Pioglitazone adalah obat dari kelas dengan aksi thiazolidinedion hipoglikemik (antihyperglycemic, antidiabetes). Pioglitazone hydrochloride merupakan agen antidiabetik oral yang bertindak terutama dengan mengurangi resistensi insulin. Pioglitazone adalah obat anti-diabetes, digunakan bersama dengan diet yang tepat dan program latihan untuk mengontrol gula darah tinggi pada pasien dengan diabetes tipe 2. Pioglitazone bekerja dengan membantu untuk mengembalikan respon tubuh yang tepat terhadap insulin, sehingga menurunkan kadar gula darah.

Ø  Mekanisme Kerja Obat

Pioglitazone termasuk dalam golongan thiazolidinedion, merupakan agonist poten dan selektif Peroxisome Proliferators-activated receptor-γ (PPARγ), mengaktifkan PPARγ membentuk kompleks PPARγ-RXR (Retinoic x receptor) dan terbentuklah GLUT baru. Di jaringan adipose, PPARγ mengurangi keluarnya asam lemak menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi resistensi insulin. Pendapat lain, aktivasi hormone adiposit dan adipokin, yang nampaknya adalah adiponektin. Senyawa ini dapat meningkatkan sensitivitas insulin melalui peningkatan AMP kinase yang merangsang transport glukosa ke sel dan meningkatkan oksidasi asam lemak. Jadi, agar obat dapat bekerja harus tersedia insulin.

            Selain itu, pioglitazone dapat menurunkan HbA1c (1,0-1,5%) dan berkecenderungan meningkatkan HDL, sedang efeknya terhadap trigliserid dan LDL bervariasi.

Ø  Kontraindikasi

Untuk pasien yang pernah mengalami kerusakan jantung, gagal jantung, penyakit ginjal, kerusakan hati, pasien dialisa, sindrom polikistik ovarium, pembekakan pada lengan atau kaki, reaksi yang tidak biasa atau alergi terhadap pioglitazone, hamil atau menyusui, dan kombinasi terapi dengan insulin. Anak-anak < 18 tahun.

Ø  Efek Samping

Peningkatan berat badan, retensi cairan, peningkatan risiko patah tulang pada wanita, edema, menambah volume plasma dan memperburuk gagal jantung kongestif. Edema sering terjadi pada penggunaannya bersama insulin. Kecuali penyakit hepar, tidak dianjurkan pada gagal jantung kelas 3 dan 4 menurut klasifikasi New York Heart Association. Hipoglikemia pada penggunaan monoterapi jarang terjadi.

Ø  Dosis dan Bentuk Sediaan

-          Menurut ISO Indonesia Volume 45, 2010 s/d 2011

Nama Dagang : Actos^®

Dosis : Untuk monoterapi : 15 atau 30 mg sekali sehari, dapat ditingkatkan hingga 45 mg sekali sehari. Untuk terapi kombinasi : 15 atau 30 mg sekali sehari. Saat ini dosis untuk sulfonylurea dan metformin dapat dilanjutkan hingga terapi inisiasi. Sebelum atau setelah makan.

Kemasan : Tablet 15 mg x 2 x 7’s Rp. 77. 900,- ; 30 mg x 2 x 7’s      Rp. 116. 940,-

-          Menurut Farmakologi dan Terapi Edisi 5

Dosis awal Pioglitazone 15-30 mg bila kontrol glisemia belum adekuat, dosis dapat ditingkatkan sampai 45 mg. Efek klinis maksimalnya tercapai setelah penggunaan 6-12 minggu.

-          http://www.dexamedica.com/ourproducts/prescriptionproducts/detail.php?id=19&idc=9

Deculin 15

Tiap tablet mengandung:

Pioglitazone HCl 16,53 mg setara dengan Pioglitazone 15 mg

Deculin 30

Tiap tablet mengandung:

Pioglitazone HCl 33,06 mg setara dengan Pioglitazone 30 mg

Ø  Farmakokinetik

-          Menurut Farmakologi dan Terapi Edisi 5

Pada pemberian oral, absorpsi tidak dipengaruhi makanan, berlangsung ±2 jam. Metabolismenya di hepar, oleh sitokrom P-450, oleh 2C8 & 3A4. Ekskresinya melalui ginjal, dapat diberikan pada insufisiensi renal, tetapi dikontraindikasikan pada gangguan fungsi hepar (ALT > 2,5 x nilai normal). FDA menganjurkan agar pada awal dan setiap 2 bulan sekali selama 12 bulan pertama penggunaan preparat di atas, dianjurkan pemeriksaan tes fungsi hepar. Penelitian population pharmacokinetic, menunjukkan bahwa usia tidak mempengaruhi kinetiknya.

-          http://www.dexamedica.com/ourproducts/prescriptionproducts/detail.php?id=19&idc=9

·         Absorpsi

Pemberian oral, pada saat puasa, pioglitazone dapat diukur kadarnya dalam serum pada 30 menit pertama, dengan konsentrasi puncak diamati dalam 2 jam. Makanan dapat sedikit menunda waktu puncak konsentrasi dalam serum menjadi 3 sampai 4 jam, tapi tidak mengubah tingkat absorpsi.

·         Distribusi

Volume distribusi rata-rata pioglitazone setelah pemberian oral dosis tunggal adalah 0,63 + 0,41 (mean + SD) l/kg berat badan. Pioglitazone sebagian besar terikat protein dalam serum manusia, terutama pada albumin serum. Pioglitazone juga terikat dengan protein serum, tapi dengan afinitas yang lebih rendah. Metabolit M-III dan M-IV juga sebagian besar terikat dengan albumin serum (>98%).

·         Metabolisme

Pioglitazone dimetabolisme secara luas dengan cara hidroksilasi dan oksidasi; metabolit-metabolit juga sebagian diubah menjadi glukuronida dan konjugat sulfat. Metabolit M-II dan M-IV (derivat hidroksi dari pioglitazone) dan M-III (derivat keto pioglitazone) secara farmakologi aktif pada hewan percobaan dengan diabetes tipe 2. Dalam hubungan dengan pioglitazone, M-III dan M-IV adalah bentuk utama yang berhubungan dengan obat yang ditemukan dalam serum manusia setelah pemberian dosis berulang. Pada waktu tunak, baik pada relawan maupun pasien dengan diabetes tipe 2, pioglitazone terdiri dari kira-kira 30-50% dari total konsentrasi serum puncak dan 20-25% dari total AUC. Pioglitazone diinkubasi dengan P450 manusia atau mikrosom hati manusia menghasilkan terbentuknya M-IV serta pada tingkat yang lebih sedikit M-II. Sitokrom utama isoform P450 yang terlibat dalam metabolisme hepatik pioglitazone adalah CYP2C8 dan CYP3A4 dengan kontribusi dari berbagai isoform lainnya termasuk sebagian besar ekstrahepatik CYP1A1. Ketokonazol menghambat sampai dengan 85% metabolisme hepatik pioglitazone secara in vitro pada konsentrasi molaritas sebanding dengan pioglitazone. Pioglitazone tidak menghambat aktivitas P450 ketika diinkubasi dengan mikrosom hati P450 manusia. Belum ada studi in vivo pada manusia untuk menyelidiki induksi CYP3A4 oleh pioglitazone.

·         Ekskresi dan eliminasi

Setelah pemberian oral, rata-rata 15-30% dosis pioglitazone dikeluarkan dalam urin. Eliminasi pioglitazone melalui ginjal dapat diabaikan, dan obat terutama diekskresikan sebagai metabolit dan konjugatnya. Diperkirakan sebagian besar dosis oral diekskresikan pada empedu tanpa diubah maupun sebagai metabolit dan dieliminasi dalam feses. Rata-rata waktu paruh pioglitazone berkisar 3-7 jam dan pioglitazone total 16-24 jam. Bersihan pioglitazone, CL/F berkisar 5-7 l/jam.

·         Populasi khusus

Gangguan ginjal

Waktu paruh eliminasi serum dari pioglitazone, M-III dan M-IV tetap dalam bentuk tidak diubah pada pasien dengan gangguan ginjal sedang (bersihan kreatinin 30-60 ml/menit) sampai berat (bersihan kreatinin <30 ml/menit) bila dibandingkan dengan subyek normal. Tidak ada penyesuaian dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal.

Gangguan hati

Dibandingkan dengan kontrol normal, subyek dengan kerusakan fungsi hati (Child-Pugh Grade B/C) memiliki sekitar 45% reduksi dari pioglitazone dan total konsentrasi puncak rata-rata pioglitazone tapi tidak ada perubahan dalam nilai AUC rata-rata. Tidak boleh diberikan pada pasien yang secara klinis menunjukkan penyakit hati aktif atau kadar transaminase serum (ALT) melebihi 2,5 kali batas atas normal.

Lanjut usia

Pada subyek lanjut usia yang sehat, konsentrasi serum puncak pioglitazone dan total pioglitazone tidak berbeda secara signifikan, tapi nilai AUC sedikit lebih tinggi dan nilai waktu paruh terminal sedikit lebih panjang pada subyek yang lebih muda. Perubahan ini tidak penting jika diperhatikan relevansinya secara klinik.

Anak-anak

Tidak ada data farmakokinetik pada populasi anak-anak.

Jenis kelamin

Rata-rata nilai Cmax dan AUC meningkat 20% sampai 60% pada wanita. Sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan sulfonilurea, metformin atau insulin, pioglitazone menunjukkan kontrol glukosa baik pada pria dan wanita. Pada uji klinik terkontrol, hemoglobin A1c (HbA1c) menurun dari standar dimana umumnya pada wanita lebih besar dari pria (perbedaan rata-rata dalam HbA1c 0,5%). Karena harus diindividualisasikan bagi setiap pasien untuk mendapatkan kontrol gula darah, tidak ada penyesuaian dosis yang dianjurkan bila hanya didasarkan pada jenis kelamin saja.

Etnis

Tidak ada data farmakokinetik untuk berbagai kelompok etnis yang bervariasi.

Ø  Interaksi dengan Obat Lain

-          Obat yang mempengaruhi enzim mikrosom hati

Inhibitor atau induser dari sitokrom P-450 (CYP) isoenzim 3A4; potensial terjadi interaksi farmakokinetik. Potensi interaksi farmakokinetik diinduksi dengan kombinasi kontrasepsi estrogen-progestin tidak diketahui; pertimbangkan kemungkinan terjadinya kegagalan dalam kontrasepsi.

-          Pioglitazon dapat menurunkan efektivitas/menggagalkan efek kontraseptif oral yang digunakan, dan menyebabkan ovulasi

-          Dapat mempercepat eliminasi dari beberapa obat tertentu, antara lain: eritromisin, calcium channel blockers (misalnya Cardizem), cisapride, kortikosteroid, siklosporin, takrolimus, triazolam, trimetreksat, dan inhibitor HMG-KoA reduktase (contoh, Lipitor), sehingga menurunkan efektivitasnya.

-          Obat-obat yang dapat meningkatkan atau menurunkan kadar gula darah, antara lain: alkohol, ACE inhibitor (antara lain kaptopril, enalapril, lisinopril), inhibitor antiretroviral protease (misalnya: indinavir, ritonavir, saquinavir), aspirin and aspirin-like drugs, baklofen, beta-blockers (misalnya atenolol, metaprolol, propanolol), obat-obat anti depresi, chromium, cisapride, clonidine, siklosporin, diazoxide, disopyramide, epinephrine, hormon seks perempuan (misalnya estrogen, progestins, pil KB), hormon seks laki-laki atau hormon anabolik, hormon kortikosteroid (prednisone, kortison), hormon tiroid, turunan asam fibrat yang digunakan untuk menurunkan kadar kolesterol darah (misalnya fenofibrate dan gemfibrozil), glukagon, hormon pertumbuhan (somatropin), guanetidin, isoniazid, lithium, metoklopramid, niasin, nikotin, oktreotid, pentamidin), fenitoin, antibiotika quinolone (misalnya : siproloksasin, levofloksasin, ofloksasin), sulfonamid, takrolimus, tegaserod, diuretika, atorvastatin, oesntan, itrakonazol, ketokonazol, midazolam, nifedipin, topiramat.

-          Obat hipoglikemik oral lain, insulin.